Российские ученые из НИТУ МИСИС предложили инновационный подход в борьбе с онкозаболеваниями, который позволит существенно снизить тяжелые побочные эффекты от лечения. Они разработали перспективное пролекарство Рибоплатин для комбинированной химиотерапии и фотодинамической терапии на основе платины Pt(IV) и фотосенсибилизатора (веществ, увеличивающих чувствительность тканей к воздействию света). Препарат контролируемо активизируется только в зоне злокачественного новообразования под действием синего света, не затрагивая не облученные ткани, открывая возможности для “точечной” химотерапии. Дизайн предложенного пролекарства позволяет решить проблему токсичности и клеточной резистентности к традиционным противоопухолевым препаратам.

Пролекарство это исходно фармакологически неактивное соединение, которое активируется в организме, высвобождая терапевтический агент. В работе российских ученых пролекарство платины(IV) Рибоплатин, представляющее собой комбинацию клинически применяемого цисплатина и Рибофлавина, Витамина В12, способно селективно активироваться в клетках опухолей под действием синего света, при этом в процесс фотоактивации происходит локальное высвобождение цитотоксического агента цисплатина, а также генерация активных форм кислорода Рибофлавином. Возможность локализовать облучение препарата в заданной области открывает возможности комбинированного действия химиотерапии и фотодинамической терапии, повысить эффективность лечения по сравнению с традиционной химиотерапией, а также снизить общее токсическое действие на организм.

Химиотерапия – это очень мощное средство, но зачастую она действует без разбора на все клетки. К тому же при длительной терапии опухолевые ткани вырабатывают резистентность, то есть способность снижать эффективность химиотерапевтических агентов. Платиносодержащие средства, например, такие как цисплатин Pt(II), являются широко распространёнными противоопухолевыми препаратами, их используют в половине всех существующих химиотерапевтических схем. Однако не все соединения платины добираются до опухоли. Например, 90% от введенного цисплатина дезактивируется в кровотоке за счет необратимого связывания с белками плазмы, и всего лишь 1% (или меньше) связывается с намеченной мишенью, ядерной ДНК. Однако отсутствие селективности к клеткам опухолей означает то, что цисплатин может поражать и здоровые клетки, что является причиной тяжелых побочных эффектов химиотерапии.

По словам исследователей, экспериментально установлено, что Рибоплатин способен накапливается в клетках в 13 раз эффективнее по сравнению со свободным цисплатином. Это означает, что при схожих дозировках Рибоплатин обладает большей противоопухолевой активностью.

В фотодинамической терапии (ФДТ) молекулы фотосенсибилизаторов, которые не являются токсичными в отсутствие облучения, под воздействием света в видимой области передают энергию квантов света имеющемуся в кровотоке кислороду, преобразуя его в активную форму и высокоактивные кислородсодержащие радикалы, которые и уничтожают раковые клетки. Одним из ключевых ограничений применения ФТД является ее низкая эффективность в условиях нехватки кислорода. Например, в характерных для опухолей гипоксических условиях, где содержание значительно снижено, фотодинамическая терапия малоэффективна. Поэтому сочетание в одной молекуле контролируемо высвобождаемого пролекарства Pt(IV) и агента для фотодинамической терапии представляет собой инновационных подход.

Для преодоления ограничений фотодинамической терапии было предложено соединение Pt(IV), которое содержит цитотоксический фрагмент цисплатина, а также агент фотодинамической терапии. Таким образом, в аэробных условиях разработанная учеными молекула будет работать в качестве агента двойного действия, а в гипоксии при недостатке кислорода сохранит способность высвобождать химиотерапевтический агент цисплатин под действием видимого света.  

В качестве фотосенсибилизатора ученые использовали тетраацетил рибофлавина (ТАРФ). Рибофлавин – это витамин В. При различных видах рака он поглощается особенно активно, поэтому конъюгаты на основе ТАРФ широко используются для повышения функциональности лекарств и для нацеливания на раковые клетки. Также ТАРФ способен образовывать активные формы кислорода при облучении светом, что обуславливает его противоопухолевые, антибактериальные, противовирусные свойства и его перспективы в качестве средства фотодинамической терапии.

Было получено неоднократное подтверждение фотоактивированного высвобождения противоопухолевого препарата цисплатина Pt(II) из пролекарства Pt(IV), как “в пробирках”, так и внутри модели живой опухоли аденокарциномы. Установлено, что рибоплатин действительно высвобождает цисплатин под действием синего света, и скорость высвобождения можно контролировать дозой облучения.

По словам ученых, это, по-видимому, первое подтверждение одновременного фотоактивированного высвобождения противоопухолевого препарата цисплатина Pt(II) и соединений кислорода из пролекарства двойного действия, наблюдаемого в реальном времени внутри модели живой опухоли. Похожие пролекарства, представляющие собой комбинацию фотополотителя, и цитотоксического платинового средства, ранее представляли ученые из Италии и Китая. Однако, благодаря наличию уникального оборудования, и возможности наблюдать за процессом фотоактивации препарата внутри живой системы в реальном времени, обеспечили научной группе действительно прорывные результаты, которые были высоко оценены в научном сообществе.

В своем исследовании российские ученые применили уникальный электрохимический метод, позволяющий обнаружить цисплатин внутри 3D-моделей опухоли – сфероидов, которые предварительно облучали видимым светом. С помощью наноразмерного сенсора исследователям удалось  проникнуть на разные уровни внутри сфероида и показать, что разработанный новый препарат не только хорошо накапливается на глубине опухолевой модели, но и реагирует на облучение в глубине сфероида. Ученые смогли в реальном времени детектировать высвобождение цитотоксического агента из пролекарства внутри живой системы, что является уникальным результатом.

В дальнейших исследованиях ученые планируют исследование разработанного препарата на животных, а также продолжить поиск эффективных фотосенсибилизаторов для контролируемой фотоактивации пролекарств Pt(IV).

Источник: МИСИС